Genetisch onderzoek naar de regulatie van levensduur bij de mens heeft aangetoond dat het gen dat codeert voor het eiwit apolipoproteïne E van vitaal belang is voor een lange overleving. Dat gen is ook bepalend voor het risico op hart- en vaatziekten en dementie. Daarnaast zijn door onderzoek met 500 Nederlandse en meer dan 2.000 Europese 90-plussers en hun broers en zussen nog drie belangrijke gengebieden in ons DNA gevonden die allemaal een sleutelrol spelen in de processen rond veroudering.

Het receptenboek in ons genoom wordt permanent verstoord door invloeden van buiten. Je kunt dan denken aan mutaties, waarbij de receptuur op al dan niet essentiële onderdelen wordt herschreven, maar er zijn ook andere manieren waarop ons genoom blijvend kan worden beïnvloed. Mutaties zijn veranderingen in de code van het DNA. Die veranderingen kunnen optreden als een cel deelt. Dan wordt ook het DNA ‘overgeschreven’ en daar kunnen altijd vergissingen bij optreden. Ook door de invloed van zogenoemde mutagenen, zoals straling (UV in het zonlicht, röntgenstraling, radioactiviteit) of chemische stoffen (nicotine, teer, formaldehyde, allerlei organische oplosmiddelen) kunnen schrijffouten optreden.

Op sommige plaatsen in het genoom treden mutaties makelijker op dan op andere plaatsen. De effecten op het fenotype (ons uiterlijk, ons functioneren) zijn evenwel volstrekt willekeurig. Omdat we van elk gen twee kopieën hebben, hoeft een mutatie nog niet meteen tot problemen te leiden. Als deze niet op tijd wordt gerepareerd, wordt een mutatie wel na deling doorgegeven aan de dochtercellen. Zo hopen mutaties zich langzamerhand op. Hoe ouder we worden, hoe meer mutaties er in onze cellen te vinden zijn. Er zijn zeer sterke aanwijzingen dat de maximale levensduur (de levensverwachting) van een organisme samenhangt met het vermogen van de cellen binnen dat organisme om beschadigingen in het DNA te herstellen.

Het vermogen tot herstel kun je meten door in bindweefselcellen van verschillende diersoorten, inclusief de mens, beschadigingen in het DNA aan te brengen en vervolgens te meten hoe goed en snel die beschadigingen worden gerepareerd. Zet je dat herstelvermogen in een grafiek uit tegen de gemiddelde levensduur, dan krijg je een verbluffend rechte lijn. Mensen die worden geboren met het zogenoemde progeria syndroom lijden aan versnelde veroudering. Ze hebben een slecht of niet functionerend herstelsysteem voor het DNA en worden daardoor niet oud, maar verouderen wel heel snel.

Het herstel van schrijffouten en andere beschadigingen in onze cellen kost tijd en energie. Het proces van deling wordt dan ook uitgesteld, idealiter tot alle reparaties zijn uitgevoerd. Als die beschadigingen niet op tijd kunnen worden hersteld, krijgen de cellen de opdracht zichzelf op te ruimen. Er is een eiwit in onze cellen, p53, dat beide processen, uitstel en reparatie, reguleert. P53 is dus een essentiële ‘politieagent’, onder andere in het voorkómen van kanker. P53 is vaak niet meer functioneel in verschillende vormen van kanker. Aan de andere kant: als p53 te snel of te sterk wordt geactiveerd leidt dat tot een versnelde veroudering, een tweede aanwijzing dat herstel en veroudering sterk met elkaar samenhangende processen zijn.

Er is ook een groep eiwitten die sirtuines worden genoemd. Normaliter zorgen die ervoor dat het DNA op de juiste manier wordt afgelezen, door ‘genen met spelfouten’ af te sluiten. Als DNA teveel beschadigd raakt worden de sirtuines ook ingeschakeld om dat te helpen herstellen. Op dat moment kunnen ze hun selectiewerk niet meer doen. Dat leidt vervolgens weer tot versnelde veroudering. Toen werd ontdekt dat sirtuines worden geactiveerd door de stof resveratrol, een component van rode wijn, was dat dan ook groot nieuws. Vooral wijn uit druiven die op grote hoogte zijn geteeld blijkt veel resveratrol te bevatten. Helaas is er geen betrouwbaar onderzoek dat aantoont dat je veroudering kunt remmen door rode wijn te drinken.

Insulinemetabolisme

In een aantal spectaculaire proeven met proefdieren is aangetoond dat veroudering kan worden vertraagd door een heel lage calorie-inname die net voldoende is om te leven. Dat lijkt logisch: je zet de kachel op een laag pitje en alles gaat langzamer. Toch blijkt dat een iets te simpel verhaal; er is veel meer aan de hand.

Tijdens de stofwisseling (de omzetting van voedsel in bouwstoffen en energie) wordt zogenoemde vrije zuurstofradicalen gevormd. Die kunnen weefselbeschadigingen veroorzaken. Die radicalen moeten dan ook worden opgeruimd. De enzymen die dat belangrijke werk doen lijken onder negatieve controle te staan van een van de belangrijkste hormonale mechanismen die onze voedselhuishouding reguleert: insuline en de bijbehorende receptoren. Hoe meer insuline, hoe minder radicalen er onschadelijk worden gemaakt.

Het signaleren van insuline is daarmee een perfect voorbeeld van de noodzaak om de juiste balans te vinden: voedsel leidt tot de verhoogde insulineactiviteit die nodig is om energie uit het voedsel te halen en die te kunnen gebruiken. Maar teveel insuline als antwoord op teveel voedsel zet de processen die beschermen tegen stress en beschadigingen af. Insulineproductie neemt dan ook toe met ons lichaamsgewicht.

Teveel vet kan worden gezien als een constante bron van teveel voedsel. Met name het buikvet gaat zich als een orgaan gedragen en stimuleert de aanmaak van te veel insuline dat weefselbeschadigingen veroorzaakt en een snelle veroudering. Omgekeerd kun je helaas niet zeggen dat steeds minder eten en steeds minder insuline ook leidt tot steeds betere bescherming tegen schadelijke zuurstofradicalen.

Het is onduidelijk of deze processen bijdragen aan de variatie in gezondheid, levensduur en veroudering in menselijke populaties, en zo ja, hoeveel. Naast het onderzoek aan mutanten die dergelijke belangrijke ‘gencascades’ helpen identificeren, is het dus ook nodig in diermodellen naar natuurlijke genetische variatie te kijken.

Ook bij de mens is het nodige onderzoek gedaan naar de oorzaken van een lange levensduur. Bij mensen gaat veroudering onder andere gepaard met ongevoeligheid van weefsels voor insuline, een voorstadium van suikerziekte. Onder andere uit de Leiden Lang Leven Studie is gebleken dat mensen in families die bovengemiddeld oud worden van nature hun insulinegevoeligheid behouden bij het ouder worden. Deze eigenschap lijkt sterk op die van proefdieren die heel karig gevoed worden. Alleen: de mensen uit de langlevende families eten gewoon.

Omgevingsfactoren en epigenetica

Mutaties blijken niet de enige bron van genetische veranderingen te zijn tijdens ons leven. De chemie van ons DNA verandert ook onder invloed van omgevingsfactoren, waardoor genen voor langere tijd meer of minder actief worden. Dat fenomeen wordt epigenetische controle genoemd. Uit recent onderzoek blijkt dat met name de methylering van DNA een essentiële rol speelt in verouderingsprocessen.

Eeneiige tweelingen worden geboren met precies hetzelfde DNA in hun cellen. Ze zijn als het ware klonen van elkaar. Direct na de conceptie is de methylering van hun DNA nog helemaal gelijk. Dat verandert tijdens het leven. Er komen niet alleen verschillende mutaties in de genen van hun lichaamscellen, na verloop van tijd verschilt ook het patroon van methylering van hun DNA steeds meer, en daarmee mogelijk de afstelling van hun genen.

Wat die epigenetische verschillen precies betekenen, of ze bijdragen aan een verschil in risico op ziekte, hoe ze tot stand komen en of ze zijn te sturen is op dit moment een hot topic in de biologie. Uit proefdieronderzoek en uit onderzoek aan gekweekte cellijnen blijkt dat er een correlatie is tussen de methylering van bepaalde genen en bepaalde prikkels uit de omgeving.

Zo is de methylering van de genen die met insulinesignalering samenhangen gevoelig voor veranderingen in het voedselaanbod. Een levensstijl die leidt tot een ongunstig methyleringspatroon zal blijvende gevolgen kunnen hebben, want het patroon van methylering kan bij de celdeling worden doorgegeven aan de dochtercellen.

Het idee dat ‘slecht gedrag’ op jonge leeftijd helemaal kan worden gecompenseerd door ‘goed gedrag’ later heeft dan ook, zacht gezegd, behoefte aan nader onderzoek. Dergelijk onderzoek wordt verricht door het Leids Universitair Medisch Centrum en de Wageningen Universiteit, zowel in mens en muis in het kader van een groot Europees onderzoek dat zij hebben opgezet.

Onderhoud en herstel

Niet levende voorwerpen hebben geen zelfherstellend vermogen. Goed, mensen kunnen apparate bouwen waarin trucjes zijn verwerkt die ervoor zorgen dat het apparaat nog even meekan zelfs nadat er iets is kapot gegaan, maar van echt zelfherstel is geen sprake. Een apparaat gaat niet langer mee als je het intensief gebruikt. Het is wel simpel om een apparaat ‘eeuwig’ aan de gang te houden, door tot in lengte van dagen onderdelen die kapot zijn te vervangen. Zolang die onderdelen tenminste op voorraad zijn. Waarom kan dat eigenlijk niet met levende organismen?

Levende organismen bestaan niet uit losse onderdelen die makkelijk zijn te vervangen. We worden weliswaar steeds handiger in het vervaardigen van niet levende onderdelen ter vervanging van kapotte levende ledematen, gewrichten of tanden. Ook transplanteren we levend materiaal van de ene mens naar de andere, zoals harten, nieren, longen en levers. Maar zo doeltreffend als het lichaam zelf kan herstellen, dat redden we niet. Het cruciale verschil zit in speciale cellen die nog steeds kunnen delen en differentiëren in diverse richtingen: de zogenoemde stamcellen.

Elk weefsel of orgaan dat zichzelf kan herstellen beschikt over zijn eigen stamcellen. Voorbeelden zijn de huid, botten, spieren, de lever, de darm, bloed, en onze longen. Mits de beschadiging niet te groot is kunnen die stamcellen de schade prima en voor honderd procent herstellen. Dat kunnen ze omdat het al eerder genoemde ‘boek’ van het DNA nog voldoende open is, meer dan in de gewone, gespecialiseerde cellen. Jammer genoeg geldt voor stamcellen hetzelfde als voor de rest: hun herstellend vermogen is optimaal rond ons dertigste levensjaar en daarna neemt het af.

Nog vervelender is dat bepaalde organen niet, of slechts heel beperkt, over stamcellen beschikken, en dus ook niet of nauwelijks in staat zijn tot zelfherstel. Die organen zijn ons hart en ons centraal zenuwstelsel, inclusief onze hersenen. Niet voor niets zijn dat nu net de organen waarvan de slijtage een groot deel van onze ‘ouderdomsproblematiek’ vormt.

De organen en weefsels die wél over stamcellen beschikken zijn ook een bron van zorg, omdat veroudering daarvan samengaat met een opeenstapeling van kleine foutjes in de stamcellen. Dat kan uiteindelijk leiden tot kanker of een steeds slechtere functie en een toenemende vatbaarheid voor ziektes. Zo zijn er de stapelingsziektes, veroorzaakt door verkeerd gevouwen eiwitten die de cellen ‘verstoppen’. Cellen van ons immuunsysteem kunnen verkeerde signalen krijgen en onze eigen cellen aanvallen.

De ‘filters’ van ons lichaam, onze nieren, kunnen op een gegeven moment de zoutbalans niet meer zo goed op peil houden, waardoor onze bloeddruk niet meer wordt geregeld. Onze darmen kunnen bij ontsporing van stamcellen poliepen vormen die weer kunnen uitgroeien tot tumoren.

Delicate balans

Uit alles blijkt dat veroudering een complex proces is. De optimale levensduur wordt door belangrijke gencascades gereguleerd. Veroudering, de potentie tot celdeling, genetische en epigenetische mutaties en reparatie hangen in een delicate balans samen. De balans wordt bepaald door de ‘kosten’ van reparatie en de mogelijkheid van voortplanting van het organisme in de natuurlijke omgeving. Een belangrijke uitdaging voor de toekomst is uit te vinden of, hoe en in welke mate de processen die betrokken zijn bij de balans tussen schade, reparatie en voortplanting bijdragen aan de variatie in veroudering in menselijke populaties.